:交互作用与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍关联研究

HTTVNTR可能与物质成瘾和反社会性人格障碍的共病相关。海洛因依赖共患反社会性人格障碍的影响。海洛因依赖共患反社会性人格障碍相关联。HTTVNTR与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍相关联。

本研究受973课题(2007CB512301)国家十一五科技支撑计划资助项目(2007BAI07B01)资助mai:lweihao57@hotmai.lcom[论著]HTR2A-1438A/G、COMTVal158Met、MAOA-LPR、HTTVNTR、DATVNTR与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍的关联研究(中南大学湘雅二医院精神卫生研究所,长沙,410011)(湖南省脑科医院成瘾医学科,长沙,410007)摘要目的:探讨hydroxytryptaminereceptor2Agene,HTR2A-1438Ars6311)、儿茶酚-methyltransferasegene,COMT)al158Met多态性COMTVal158Met,rs4680)、单胺氧化酶A基因(monoamineoxidasegene,MAOA)启动子区可变数目串联重复序列(variablenumbertandemrepeats,VNTR多态性(称为MAOA多型变异区段,MAOAlinkedpolymorphicregion,MAOA-LPR))、多巴胺转运体基因(dopaminetransportergene,DAT)外显子15靠近3!端的可变数目串联重复序列多态性DATVNTR)、5-HT转运体基因hydroxytryptaminetransportergene,HTT)内含子2内可变数目串联重复序列多态性HTTVNTR)及以上各位点之间的交互作用与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍有无关联。

方法:采用病历对照关联分析,应用聚合酶链式反应和连接酶检测反应polymerasechainreactionligasedetectionreaction,PCR-LDR)技术检测588例男性海洛因依赖者(其中共患反社会性人格障碍者311共患反社会性人格障碍者277194例健康男性1438A/G、COMTVal158Met、MAOALPR、DATVNTR、5-HTTVNTR多态性的基因型,对各位点的基因型频率、等位基因频率及各位点之间的交互作用进行疾病关联分析。结果:共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者与健康男性间,共患与不共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者间在HTTVNTR的基因型和等位基因频率上均有统计学差异,携带10次重复序列repeats,10R)等位基因的个体共患海洛因依赖和反社会性人格障碍风险相对较大。经MDR分析,在男性海洛因依DATVNTR的二因模型子对反社会性人格障碍的预测准确度最大,符号检验有统计学差异,067,接近显著性差异。携带HTTVNTR等位基因10R和/或携带DATVNTR等位基因9R的个体共患反社会性人格障碍的风险相对较大,而当个体的HTTVNTR基因型为纯合的12R/12R且DATVNTR基因型10R/10R时,共患反社会性人格障碍的风险相对较小。

结论:HTTVNTR、5-HTTVNTRDATVNTR的交互作用与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍相关联。关键词HTR2A;COMT;MAOA;DATVNTR;HTTVNTR;多态性;海洛因依赖;反社会性人格障碍;ASSOCIATIONSTUDYHTR2A-1438ACOMTVAL158MET,MAOA-LPR,DATVNTRHTTVNTRPOLYMORPHISMSWITHCOOCCURRENCEHEROINDEPENDENCEANTISOCIALPERSONALITYDISORDERSMALESYANGMeiHAOWeiWUZhimeiWANGWenfuZHOUXuhuJIANGGuoqingTANGMeiyunHUANGJianentalHealthInstitute,SecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha,410011(AddictionMedicineDepartment,BrainsHospitalHunanProvince,Changsha,410007ABSTRACTObjective:中国药物依赖性杂志(ChinDrugDepend)2010,19(349-363COMTVal158MMAOA-LPR,DATVNTRHTTVNTRpolymorphismscooccurrenceheroindependenceantisocialpersonalitydisorderscasecontrolstudy,wecomparedpolymorphicistributionsLPR,DATVNTR588maleheroindependentpatients(including311patientswithantisocial277patients194healthymalesgenotypes,alleles,interactionbetweenlocies.Results:Betweenaleheroindependentpatientsithantisocialhealthymales,betweenthosewithcooccurrenceantisocialthosewithoutcooccurrencetisocialdisordermaleheroindependenistributionsHTTVNTRpolymorphicgenotypesallellesshowedstatisticalsignificance.Individualscarrying10allelewerehigherriskcooccurrenceheroindependenceantisocialpersonalitydisorders.MDRanalysis,interactionbetweenHTTVNTRmarginalsignificancepredictionantisocialdisordermaleheroindependentpatients.maleheroindependentpatients,individualscarryingHTTVNTR10higherriskscooccurrenceantisocialpersonalityisorders,whileindividualsHTTVNTR12DATVNTR10genotypestogetherantisocialpersonalitydisorder.Conclusion:interactionbetweenDATVNTRwereithcooccurrence heroin dependence tisocialpersonality disorders ales.KEY WORDS HTR2A;COMT; MAOA; DATVNTR; HTTVNTR; polymorph ism; heroin dependence; antisocial personality isorder;cooccurrence disorders 男性海洛因依赖与反社会性人格障碍共病的患 治疗依从性差,社会危害性大, 因此, 们选择男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍进行候选基因位点的关联研究, 探讨该共病现象的遗传 易感因素, 以期对风险个体的干预提供一定的理论 依据。

物质成瘾或其他精神疾病的神经生化机制都离不开 多巴胺( dopamine, DA)、5羟色胺( hydroxytryptamine, HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)等单胺类神经递 质系统。与上述递质系统有关的受体、转运体及代谢 酶基因则可能与物质成瘾或其他精神疾病以及共病现 象有关, 成为研究上述疾病易感性的候选基因。其中 hydroxytryptamine receptor 2A gene, methyltransferasegene, COMT)、单胺 氧化酶 A基因( monoamine oxidase gene,MAOA)、多 巴胺转运体基因( dopam ine transporter gene, DAT HT转运体基因( hydroxytryptamine transporter gene, 已成为备受关注的重要候选基因。针对这些基因中的某些多态性位点进行病例对照关 联分析是研究物质成瘾或其他精神疾病遗传易感性 的重要途径, 也成为研究共患疾病遗传易感性的重 要途径。 在这些基因的多态性位点中, HTR2A受体 基因 甲基转移酶基因Val158Met 多态性 G472A,rs4680) 逐渐成为 研究的热点。

文献报导 rs6311与 rs4680 两个单核 苷酸多态性( single nucleotide polymophism, SNP) 别与物质成瘾和多种其他精神障碍相关,并与冲动、 攻击和反社会性行为相关 42]。而单胺氧化酶 因启动子区单元序列长为30 bp的功能性可变数目 串联重复序列 variable number tandemrepeats, VNTR)多态性(称为MAOA多型变异区段( MAOA linkedpolymorph ic region, MAOA- LPR) 、多巴胺转运体基因 端非翻译区单元序列长为40 bp VNTR多态性(DATVNTR) 也在对物质成瘾和个体 的冲动性、反社会性的研究中受到重视 43-62] 61-62 等曾报道MAOA- LPR的 3次重复序列、 DATVNTR的 9次重复序列与男性海洛因依赖者的冲 动性和反社会性相关, 进一步连接了MAOA- LPR、 DATVNTR与共病现象的关系。 HT,调节中枢 HT浓度, 从而参与中枢 中国药物依赖性杂志(Chin epend)2010, 19( 349-363 成瘾行为等的调节。5- HTT基因中有两个受关注 的功能多态性, 分别是位于启动子区的一段长 44 bp 的插入 /缺失序列长度多态性( 称为 HTT多型变异区段 HTTLPR)和位于内含子2内的一个单元 序列长为 17 bp的 VNTR 多态性( variable number tandemrepeats, ST in2VNTR)。

针对 HTTLPR的报道已很多, 而它与成瘾和人格等的关联仍在争议当中, 以明确。5-HTTVNTR可能参与转录调节, 12次重复序列 repeats,12R 63-64 HTT的活性 而影响个体对疾病的易感性与表型。F lorez等 65]曾报道 12次重复序列基因 12R/12R)与酒依赖者对饮酒的自控力和纳曲酮 疗效差有关, 但迄今为止, 针对 HTTVNTR在成瘾行为和人格特征等方面的报道还很少。因此本文 选择 HTTVNTR进入研究。自控力差、冲动性强、攻击性和反社会性是反社 会性人格障碍的重要特征, 根据已有文献可推测位 HTTVNTR可能与物质成瘾和反社会性人格障碍的共病相关。因此, 本文选择以上 5个位点进入关联 研究。但对复杂疾病, 单个基因的作用往往是微效 能够预测疾病风险的常为基因之间的交互作用。因此本文进一步研究各位点之间的交互作用对男性 海洛因依赖共患反社会性人格障碍的影响。 另外, 在基因交互作用的研究中, 传统上常采用 logistic回归的方法, 但是该统计方法要求基因存在 主基因效应, 而在多基因疾病的遗传模式中, 往往缺 乏主基因效应; 另一方面, logist ic回归的参数估计, 可能会产生较大的误差而导致 logistic回归涉及太多的自由度,可能会导致类错 误的增加, 降低统计效能。

相对于传统的统计学方 多因子降维(multifactor imensionalityreduction, MDR)法是一种无参数、对遗传模式几乎没有限制 的分析交互作用的方法, 在处理多维度上, 最终降维 处理后均为一个维度, 统计效能大幅提高。理论和 实例研究均已表明, MDR应用于病例对照研究进行 基因一基因交互作用分析, 具有传统统计分析方法 无法比拟的优势 MDR软件程序包是开放的免费软件 可在http: 因此本文选择MDR软件进行各位点之 间交互作用的研究。 1对象与方法 研究对象男性海洛因依赖患者 588人, 来源于湖南省新 开铺劳教所戒毒大队和湖南省脑科医院戒毒科 2008年 2008年10月 25日的在所 符合DSM %海洛因依赖诊断标准。( 2)无较重慢性躯体疾病。( 智能正常,经知情同意谈话后愿意加入本研究。 由经培训的精神科医师采用&DSM 人格障碍用定式临床诊断量表(( SCID- 对纳入的男性海洛因依赖患者是否共患 DSM IV-TR轴反社 会性人格障碍进行诊断, 根据诊断情况, 将患者分为 两组: 共患反社会性人格障碍组( 311人,年龄 20- 56( 3195 不共患反社会性人格障碍组(NA组 年龄21- 59( 3512 另由来源于健康体检中心的健康男性组成健康对照组 年龄20 研究方法留取所有研究对象的外周血样, 试剂盒法提取 全血基因组 DNA。

由上海翼和生物公司根据研究 位点所在片段的序列, Primer3软件设计引物, 根据研究位点附近的序列,按照匹配原则设计探针。 引物和探针设计如下: 引物和探针: 引物: 中国药物依赖性杂志(Chin DrugDepend) 2010, 19( 349-363 SNP primer- up primer lowPCR LENGTH MAOA- LPR fam- AAACGCCTCAGCCTCCTT GGGACCTGGGCAGTTGTG 150 /180/ 210 /240 DATVNTR hex- TGCGGTGTAGGGAACGGCCTGAG CTTCCTGGAGGTCACGGCTCAAGG 440/ 480/ 520 5HTTVNTR hex- GGTCAGTATCACAGGCTGCGAGTAG TGTTCCTAGTCTTACGCCAGTGAA 270 /300/ 330 /360 rs6311 ATGTCCTCGGAGTGCTGTG TAGCCACCCTGAGCCTATGT 105 rs4680 GAGGCTCATCACCATCGAG CCCTTTTTCCAGGTCTGACA 121 探针: Probe name sequence( LDRlength rs6311_modify FAMrs6311_C TTTTTTT ttttTTTTTTTTTCTGTTGGCTTTGGATGGAAGTGCCG 90 rs6311_T TTTTTTTTTTT ttttTTTTTTTCTGTTGGCTTTGGATGGAAGTGCCA 92 rs4680_modify GCCAGCGAAATCCACCATCCGCTGGTTTTTTTTTTTTttttTTTTTT FAMrs4680_A TTTTTTTTTTTTTTT ttttTTTCAGGCATGCACACCTTGTCCTTCAT 94 rs4680_G TTTTTTTTTTTTTTTTtt ttTTTTCAGGCATGCACACCTTGTCCTTCAC 96 应用聚合酶链式反应( PCR) 扩增相应位点所在 片段, 程序为: 95 变性 15 35个循环,每个循环有 3个温度, 94 30 最后在72 延伸 PCR产物作为模板对 SNP rs6311 SNPrs4680进行连接酶检测反应 95变性 30个循环,每个循环有 2个温度, 94 30 PCR-LDR产物在测序仪上 电泳测序后, 应用 GENESCAN TM 672软件收集数据和 应用 Genemapper软件进行数据分析和基因分型。

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13统计分析 为了验证样本的代表性, 检测每个位点的Hardy- Weinberg平衡吻合度。各组间遗传位点的关联分析 采用 logistic回归的方法进行分析 MDR)软件对 rs6311、rs4680、MAOA HTTVNTR、DATVNTR间进行交互作用分析。检验 样本的准确度( Test ing Balanced Accuracy, TBA) cross-validation consistency, CVC), TBA、CVC越大说明模型越好, 设符号检验 005为有统计学意义。 结果21各位点基因分型与检出情况 各位点基因型 见图 SNPrs6311两等位基因分别为 不共患反社会性人格障碍组265 健康对照组171人( 881% SNPrs4680两等位基因分别为 G。各组留取血样并最终检出者: 共患反社会性人格障碍组 300 不共患反社会性人格障碍组266 健康对照组173人( 892% MAOA-LPR经 PCR反应后, 得到 4种片段长度: 180 bp( 3次重复序列( repeats,3R) 210bp( 4R), 150 bp 2R),240 bp 5R),其中 2R和 5R罕见, 5%。

按表达MAOA活性的高低将各等位基因合并为两类 3R,2R, 5R), 高活性型( 4R)。各组基因型检出者: 共患反社会性人格障碍组 293人 不共患反社会性人格障碍组268 健康对照组180人( 928% HTTVNTR经PCR反应后, 得到 270bp( 10 300bp( 12 330bp( 14 360bp( 16 其中330 bp( 14 360bp( 16 5%。各组基因型检出者:共患反社会性人格障碍 291人(936% 不共患反社会性人格障碍组265 健康对照组179人( 923% DATVNTR经 PCR反应后, 得到 3种片段长度 437 bp( 477bp( 10 517bp( 11 其中517 bp( 11 R)罕见, 会性人格障碍组299人( 962% 不共患反社会性人格障碍组 268( 968% 健康对照组189人( 974% 各组rs6311、rs4680、MAOA- LPR、5- HTTVNTR、 DATVNTR基因型最终均检出者: 共患反社会性人格 障碍组 257人( 826% 239人(863% 健康对照组147人( 758% 中国药物依赖性杂志(Chin epend)2010, 19( 349-363 ardy-Weinberg遗传平衡检验 者进行合并后分析, rs6311、rs4680、5 HTTVNTR、DATVNTR基因型分布在各自样本及总样本中均符合 005)。

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MAOA LPR属X染色体连锁遗传, 在男性中不符合常染色 Hardy-Weinberg平衡定律。 rs6311与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍的关联分析 见表 经分组比较,男性海洛因依赖者与健康男性间, 共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者与健康 男性间, 不共患反社会性人格障碍的男性海洛因依 赖者与健康男性间, 共患与不共患反社会性人格障 碍的男性海洛因依赖者间在 rs6311 的基因型和等 位基因频率上均无统计学差异。未见 rs6311 性海洛因依赖相关联;未见 rs6311与男性海洛因依 赖共患反社会性人格障碍相关联。 rs4680与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍的关联分析 见表 经分组比较,男性海洛因依赖者与健康男性间, 共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者与健康 男性间, 不共患反社会性人格障碍的男性海洛因依 赖者与健康男性间, 共患与不共患反社会性人格障 碍的男性海洛因依赖者间在 rs4680 的基因型和等 位基因频率上均无统计学差异。未见 rs4680 性海洛因依赖相关联;未见 rs4680与男性海洛因依 赖共患反社会性人格障碍相关联。 rs6311基因型和等位基因在各人群中分布的比较rs6311 HC( NAvs. HC 95%CI) 25(14. 83(14. 40(13. 43(16. 93(54. 282(50. 147(49. 135(50. 53(31. 198(35. 111(37. 87(32. 214等位基因 143(41. 448(39. 227(38. 221(41. 199(58. 678(60. 369(61. 309(58. 中国药物依赖性杂志(Chin DrugDepend) 2010, 19( 349-363 接上表 rs6311 vs.HC 95%CI NAvs. HC 95%CI) vs.NA 95%CI) 273等位基因 01(076- HC表示健康男性,A表示共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖患者, NA 表示不共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖患者, NA组合并,表示纳入本研究的所有男性海洛因依赖患者, 以下各表同。

rs4680基因型和等位基因在各人群中分布的比较rs4680 HC( NAvs. HC 95%CI) 93(53. 323(57. 178(59. 145(54. 63(36. 198(35. 99(33. 99(37. 436等位基因 249(72. 75)455( 75. 389(73. 97(28. 25)145( 25. 143(26. 34接上表 rs4680 vs.HC 95%CI NAvs. HC 95%CI) vs.NA 95%CI) 791等位基因 29625MAOA- LPR与男性海洛因依赖共病反社会性 人格障碍的关联分析 按表达活性的高低将各等位基因合并为两 3R,2R, 5R) 4R),进行比较。由于 MAO 染色体上,MAO- ALPR在男性中为单倍型, 见表 MAOA-LPR基因型和等位基因在各人群中分布的比较 MAO- ALPR HC( NAvs. HC 95%CI) 115(63. 340(60. 178(60. 162(60. 65(36. 221(39. 115(39. 106(39. 01.15( 中国药物依赖性杂志(Chin epend)2010, 19( 349-363 接上表 MAO- ALPR vs.HC 95%CI NAvs. HC 95%CI) vs.NA 95%CI) 942经分组比较, 男性海洛因依赖者与健康男性间, 共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者与健康 男性间, 不共患反社会性人格障碍的男性海洛因依 赖者与健康男性间, 共患与不共患反社会性人格障 碍的男性海洛因依赖者间在MAOA- LPR的基因型 频率上均无统计学差异。

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未见MAOA- LPR与男性 海洛因依赖相关联; 未见MAOA- LPR与男性海洛 因依赖共患反社会性人格障碍相关联。 DATVNTR与男性海洛因依赖共病反社会性人格障碍的关联分析 设罕见等位基因频率和罕见基因型频率为

下表及下文中 R与此同。 中国药物依赖性杂志(Chin DrugDepend) 2010, 19( 349-363 HTTVNTRHC( NAvs. HC 95%CI) 33812R /12R 144( 80. 416(74. 208(71. 208(78. 12412R /10R 27( 15. 112(20. 71(24. 41(15. 13312R /16R 12R/14R 10R/10R 10R/16R 16R/16R 41912R 320( 89. 961(86. 491(84. 470(88. 14510R 32( 132(11. 85(14. 12516R vs.HC 95%CI NAvs. HC 95%CI) vs.NA 95%CI) 11.29 14.97 01012R /12R 05712R /10R 01112R /16R 12R/14R 10R/10R 10R/16R 16R/16R 83711. 87 00712R 03510R 00616R 表示经1000次置换检验的校正后P 005时且在P值最小项中计算。经分组比较, 男性海洛因依赖者与健康男性间, 不共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者与健 康男性间在 HTTVNTR的基因型和等位基因频率上无统计学差异; 而共患反社会性人格障碍的男 性海洛因依赖者与健康男性间, HTTVNTR的基因型和等位基因频率上均有统计学差异。

共患与不共患反社会性人格障碍的男性海洛因 依赖者比较, 在基因型频率上, 共患者中基因型 12R/ 10R较多( 值为173(95% CI: 113 266,Reference: 12R /12R) 多重检验采用置换检验( permutation) 校正, 置换次数设为 1000次, 校正后P 0011;在等位基因频率上, 共患者中等位 基因 10R 较多 173(95% CI: 119 253,Reference: 12R), 1000次置换检验, 校正后P 0006。共患反社会性人格障碍的男性海洛因依赖者与 健康男性比较, 在基因型频率上, 共患者中基因型 12R/ 10R较 182(95% CI: 111 298,Reference: 12R/ 12R), 1000次置换检验,校正后P 0026;在等位基因频率 共患者中等位基因10R 较多 95%CI: 113 中国药物依赖性杂志(Chin epend)2010, 19( 349-363 Reference: 12R), 1000次置换检验, 校正后 0020。因此, 整体上未见 HTTVNTR与男性海洛因依赖相关联; 而相对健康男性和相对不共患反社会 性人格障碍的男性海洛因依赖者, 均有 HTTVNTR与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍相关联。

HTTVNTR的交互作用与男性海洛因依赖共患反社会性人格障碍的关联分析 vsNA) MDR软件的分析结果见表 MDR分析基因-基因交互作用模型( vsNA) 最佳模型 训练样本 准确度 检验样本 准确度 符号检验 交叉验证一致性 12/12 DATVNTR 570010( 067012/ 12 rs6311 DATVNTR 10/12 rs6311 rs4680 DATVNTR 12/12 rs4680 rs6311MAOA LPRDATVNTR 12/12 表示经1000次置换检验的校正后 该图形模型表示经MDR分析后,病例组( 和对照组(NA HTTVNTR与DATVNTR 的各基因型组合中分布的例数( 组例数以左侧条带表示,NA 组例数以右侧条带表示) 。深灰色小 块表示该基因型组合中 组例数/NA 组例数超过比值阈 ratiothreshold= 全部病例组例数 /全部对照组列数) 提示高风险;浅灰 色小块表示该基因型组合中 组例数/NA 组例数低于比值域, 示低风险;白色小块表示该基因型组合中无个体分布。 HTTVNTR与DATVNTR的二因 子模型预测准确度最大 TBA=05700) 交叉验证一致性为 12 /12, 且符号检验 00193,有统计学 差异, 1000次置换检验,校正后 0067,接近 显著性差异, 提示此二位点的交互作用与男性海洛 因依赖共患反社会性人格障碍可能相关联。

HTTVNTR等位基因10R的个体( 12R /10R和 10R /10R) 或携带 DATVNTR 等位基因 9R 10R/9R) 共患反社会性人格障碍风险相对高, HTTVNTR基因型为纯合的12R /12R DATVNTR基因型为纯合的10R HTTVNTR与DATVNTR之间可能存在强消减的交互作用。 以灰度谱代替颜色谱表示自协同至消减的交互作用,最上端 灰度块表示强协同, 最下端表示强消减, 最浅灰表示协同与消减 的交界, 中间颜色( 灰度) 分别表示不同程度的协同或消减。 中国药物依赖性杂志(Chin DrugDepend) 2010, 19( 349-363 以共患反社会性人格障碍组为病例组,健康 对照组为对照组( vsHC) MDR软件的分析结果见表 7显示rs4680与 HTTVNTR的二因子模 型预测准确度最大( TBA= 05394) 11/12, 符号检验P 04950,差异无显著性, 提示此二位 点的交互作用与男性海洛因依赖共患反社会性人格 障碍无关联。 NAvs HC; NAvs HC), MDR软件的分析结果未见各位点 之间存在交互作用 005,无统计学差异, 数据未予列出) MDR分析基因-基因交互作用模型( vs.HC) 因子数 最佳模型 训练样本 准确度 检验样本 准确度 符号检验 交叉验证一致性 11/12 539410( 495011/ 12

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